4岁时进入天津市小天使乐团学习电子琴，多次参加天津电视台节目录制并担任领奏；8岁进入天津摇篮少儿艺术学校合唱团学习声乐，并多次参加天津电视台的节目录制并年开始学习钢琴；12岁时经天津音乐学院考级委员会审定达到钢琴五级水平；13岁考入北京专业院校学习国际标准舞（拉丁舞、摩登舞），并在在校期间多次获奖；17岁考入中央戏剧学院表演系，并获得学年度专业优秀奖学金。

2009年毛晓彤出演《女神捕》，饰演柳儿一角，这是毛晓彤第一部电视剧，从此开始演艺之路。

2011年毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》在河南卫视、中央电视台等播出，毛晓彤饰演为人仗义的少年赵素不，收获了许多观众的喜爱。

2012年3月26日，由孙俪、陈建斌、蔡少芬等主演的《甄嬛传》在安徽卫视和上海东方卫视播出第一天收视率就排到了前三名，4月7日，在安徽卫视以1.281%的收视率夺得收视第一名，4月26日大结局在安徽卫视收视率达到2.316%，在剧中毛晓彤饰演惹人怜的清新采苹瑛贵人；6月24日由毛晓彤、钟汉良、张定涵、陈楚河等主演的古装武侠电视剧《天涯明月刀》在湖南卫视播出，获得全国收视冠军，毛晓彤饰演南宫翎一角，并凭借该角色入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖；10月份开拍民国电视剧《刀客家族的女人》，饰演明月一角。

2013年4月15日由桐华创作小说《云中歌》改编的电视剧《大汉情缘之云中歌》开拍，该剧由毛晓彤、陆毅、陈晓、杨颖等主演，毛晓彤饰演皇后上官小妹一角；9月份于正担任编剧，陈妍希、陈晓等主演的《神雕侠侣》开拍，毛晓彤饰演郭芙一角；12月由钟汉良、金起范、张檬等主演的武侠剧《天龙八部》于湖南卫视播出，毛晓彤饰演钟灵。

2014年4月毛晓彤客串的古装剧《宫锁连城》播出；同年出演青春爱情剧《爱情回来了》。

6月著名情感作家鸿水自编自导的都市励志爱情电影《我是奋青》开机，当红人气小生孙坚、古装“萌主”、人气新星毛晓彤等联袂主演，已定档2015年7月上映。

9月毛晓彤参加2015春夏纽约时装，她与Angelababy、蒋梦婕、娄艺潇等并肩出现在纽约秀场，共同展现中国荧屏新势力的风采。

11月参加浙江卫视第四季度全新打造的全明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并一路获胜进入决赛。

12月由克顿影视出品的青春幽默喜剧，蒋家骏、綦小卉执导，王传君、毛晓彤青春幽默喜剧《乌鸦嘴妙女郎》饰演女一号贝丽丽。

2015年4月参演芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》，同月进入《不得不爱》剧组与潘玮柏搭档扮演女二号姚瑶

2015年8月主演电视剧《微微一笑很倾城》携手郑爽和杨洋，在剧中饰演”二喜“一角。